Maryam Lotfi Shahreza - PhD (دکتر مریم لطفی شهرضا)
Research topic:
Drug repositioning based on complex networks
Papers:
Heter-LP: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1532046417300552
Review: A review of network-based approaches to drug repositioning
Case study: https://www.nature.com/articles/s41598-020-65658-x
جایگزینی دارو با روشهای مبتنی بر شبکه های پیچیده
ارائه داروهای جدید به روش تجربی، هنوز یک فرایند زمان‌بر و پرهزینه است و گستردگی داده‌های موجود در این حوزه بر پیچیدگی کار می‌افزاید. یافتن درمان‌های جدید بر مبنای داروهای موجود ( جایگزینی دارو) یک رویکرد نوین برای توسعه دارو با هزینه کمتر، سریعتر و با امنیت بالاتر را ارائه می‌نماید. معمولا اثرگذاری داروی مصرف شده برای درمان یک بیماری از طریق پروتئین‌های هدف آن درسلول، اتفاق می‌افتد. از این رو در مطالعات مربوط به داروها، بررسی رابطه بین سه مفهوم دارو، پروتئین هدف و بیماری در کنار هم ضروری است.
اگرچه اخیرا تحقیقات در این زمینه مورد توجه محققین قرار گرفته است و روشهای محاسباتی مختلفی نیز در این حوزه مطرح شده‌اند، اما بیشتر آنها کارایی لازم را نداشته و مقبولیت گسترده‌ای نیافته‌اند. اغلب روشهای محاسباتی موجود برای جایگزینی دارو روشهای یادگیری ماشین مبتنی بر شباهت بین داروها و شباهت بین اهداف دارویی می‌باشند. در این روش‌ها علاوه بر استفاده از داده‌های زیستی محدود به عنوان ورودی، خروجی‌ها نیز به شکل مناسب و قابل استفاده برای محققین علوم زیستی و پزشکی ارائه نشده‌اند. از سوی دیگر رویکرد کلی اغلب این روش‌ها حالت نظارتی دارد، در حالی که تاکنون برای تامین نمونه‌های منفی در این حوزه راهکار قابل قبولی ارائه نشده است. عدم توجه به ساختارهای محلی و سراسری ارتباطات بین مفاهیمی چون داروها، اهداف دارویی و بیماری‌ها در کنار هم و نبود مدل مناسب برای استفاده از ساختارهای توپولوژیکی این ارتباطات در کنار مفاهیم زیستی از دیگر علل ناکارآمدی روشهای موجود برای جایگزینی دارو می‌باشد.
روش پیشنهادی ما در این تحقیق ضمن برطرف کردن کاستی‌های مطرح شده برای روشهای موجود قادر است که با دقت بالایی روابط ساده و پیچیده بین داروها، اهداف دارویی و بیماری‌ها را پیش‌بینی نماید. از آنجایی که شبکه‌های زیستی معمولا روابط بین مفاهیم زیستی مختلف را به خوبی مدل‌سازی می‌نمایند، رویکرد اصلی ما تحلیل گراف‌ها و شبکه‌های پیچیده در بررسی داروها و اثرات درمانی آنها می‌باشد. با توجه به ماهیت داده‌های موجود استفاده از روشهای نیمه‌نظارتی در اولویت قرار می‌گیرد. بر این مبنا، در تحقیق انجام شده، ما یک روش انتشار برچسب برای پیش‌بینی ارتباطات دارو-هدف، دارو-بیماری و بیماری-هدف ارائه نموده‌ایم (با نام Heter-LP) که در آن از تلفیق منابع اطلاعاتی مختلفی در سطوح مختلف زیستی برای یافتن روابط جدید استفاده می‌شود. روابط پیش‌بینی شده در واقع برجسته‌ترین روابط در بین میلیون‌ها رابطه هستند که برای بررسی‌های بیشتر به محققین مربوطه پیشنهاد داده می‌شوند.
از مهمترین مزایای Heter-LP نسبت به روشهای قبلی می‌توان به تلفیق موثر داده‌های ورودی، عدم نیاز به نمونه‌های منفی و استفاده از ویژگی‌های محلی و سراسری شبکه در کنار هم اشاره کرد. که نتایج حاصل از تحلیل‌های آماری انجام شده کارایی روش پیشنهادی را به اثبات می‌رساند. یکی از مهمترین فرضیاتی که در این روش مطرح نموده و آنرا به کمک روشهای ریاضیاتی به اثبات رسانده‌ایم، همگرایی جواب نهایی الگوریتم به یک بهینه سراسری است.
دو مرحله کلی در این روش پیشنهادی می‌توان در نظر گرفت: (1) ساخت یک شبکه نامتجانس : این مرحله در واقع مدل‌سازی داده‌ای کار محسوب می‌گردد و در آن جمع‌آوری و آماده‌سازی داده‌ها و ساخت ماتریس‌های اولیه انجام می‌شود. (2) پیش‌بینی تعاملات بالقوه با کمک روشهای محاسباتی: در این مرحله یک الگوریتم انتشار برچسب جدید در شبکه‌های نامتجانس ارائه می‌نماییم که خود شامل دو بخش می‌باشد ، یک بخش نگاشت و دیگری یک بخش تکرار شونده برای تعیین برچسب‌های نهایی کل رئوس شبکه. در نهایت برای ارزیابی کار، به کمک 10-fold cross validation به محاسبه AUC و AUPR پرداخته و نتایج را با بهترین روشهای موجود هم در زمینه انتشار برچسب در شبکه‌های نامتجانس و هم در زمینه جایگزینی دارو مورد مقایسه قرار داده‌ایم. علاوه بر این به یک سری ارزیابی های تجربی پرداخته و تعدادی مورد مطالعاتی خاص را نیز مورد بررسی قرار داده‌ایم. که نتیجه AUC و AUPR برای Heter-LP بسیار بالاتر از حد میانگین بهترین روشهای موجود بدست آمد . در مواردی که مقدار این دو پارامتر برای Heter-LP ضعیف تر از برخی از روش‌ها بدست آمده است، این تفاوت بسیار اندک بوده و عملا در ارزیابی‌های تجربی انجام شده برتری از آن Heter-LP شده است. به طوری که بسیاری از موارد مهم تنها بوسیله Heter-LP بدرستی پیش‌بینی شده‌اند.
